LE DIAGNOSTIC

LA PROTEINE « KIT » : UNE DECOUVERTE MAJEURE POUR LE DIAGNOSTIC DES GIST

Ce n’est qu’en 1998 que des chercheurs japonais découvrent, à la surface des cellules de Cajal, la présence d’une protéine de la famille des récepteurs de tyrosine kinase, appelée « KIT » ou « CD 117 », anormalement activée chez une large majorité de patients présentant des tumeurs conjonctives développées à partir du tube digestif . C'est à partir de cette date que ces tumeurs ont été rebaptisées "Tumeurs Stromales Gastro Intestinales" ou "GIST" qui est le terme anglo-saxon le plus communément employé pour désigner cette maladie.

La découverte de la protéine « KIT » marque donc un tournant décisif dans l’histoire des GIST. Nous savons désormais qu'elle est le point commun entre la plupart des malades développant ce type de tumeurs, même si d'autres protéines comme le « CD34 » et le « PDGFRa » peuvent également être exprimées.

Avant 1998, la méconnaissance de cette protéine rendait le diagnostic de GIST très difficile à poser et les analyses pathologiques concluaient plus fréquemment aux diagnostics suivants :

• Léiomyome
• Léiomyosarcome
• Léiomyoblastome
• Schwannome bénin ou malin

De ce fait, nombreuses sont les personnes qui témoignent aujourd’hui d’un premier diagnostic erroné.

Mécanismes de fonctionnement de la protéine « KIT »

Pour la grande majorité des malades, c'est la mutation spontanée d' un gène appelé « KIT » qui déclenche l'activation de la protéine « KIT ».

Une fois activée, cette protéine devient incontrôlable et autonome et rend les cellules de Cajal incapables de freiner leur division. Ainsi se développent les GIST... Par la suite, la protéine « KIT » transmet à l'intérieur de la cellule cancéreuse toute une série d'informations qui permettront à cette dernière de se multiplier, de grossir et de se propager dans l'organisme pour éventuellement former de nouvelles tumeurs : des métastases.

Toutefois, la nature de cette mutation diffère d'un patient à l'autre car elle peut survenir à différents niveaux du gène.

Les mutations du gène « KIT »

Les GIST résultent généralement de la modification spontanée et incontrôlée des certaines informations génétiques contenues dans des portions du gène « KIT » appelées « exons ». C'est précisément la perte ou la modification d'informations sur l'un des exons qui va déclencher l'activation de la protéine « KIT » et aboutir à la formation de tumeurs GIST.

Dans le cas de GIST, les mutations surviennent essentiellement au niveau de :

• L’exon 11 (60% des patients)
• L’exon 9 (10% des patients)
• Plus rarement au niveau des exons 13 et 17

GENE "KIT"

Cependant, il existe de rares cas de patients qui ne présentent pas de mutation du gène « KIT » mais une mutation sur un autre récepteur, le PDGFR.

PROCEDURES DE DIAGNOSTIC DES GIST

Si la présence de tumeurs peut être révélée par des examens d’imagerie comme le scanner, l’écho-endoscopie ou la fibroscopie , seule l’analyse pathologique de la tumeur permet de confirmer le diagnostic de GIST. Elle s'effectue généralement en trois temps :

1. Analyse « macroscopique »
   Examen à l’œil nu des prélèvements chirurgicaux.
   
2. Analyse « histologique »
   Examen au microscope des prélèvements biopsiques ou opératoires.
   
3. Analyse « immunohistochimique »
   Recherche et identification des protéines fabriquées par les cellules tumorales.
   Cette analyse est indispensable dans le cas des GIST.
   

Recueil des tissus tumoraux

• Sur prélèvements opératoires

La plupart du temps, le diagnostic de GIST est confirmé à la suite d’une intervention chirurgicale. Lorsque le patient est opérable, le chirurgien procède à l’ablation de la tumeur et envoie l’ensemble du prélèvement au médecin pathologiste qui effectue les examens nécessaires à la confirmation du diagnostic.

• Sur ponction-biopsie

Si l’état du patient ne nécessite pas une intervention chirurgicale d’urgence, le médecin peut, suite à la découverte de la tumeur, prescrire une ponction-biopsie sous écho-endoscopie, une biopsie profonde pendant la fibroscopie haute , ou une ponction sous scanner, afin de connaître préalablement le diagnostic et d’envisager par la suite une prise en charge thérapeutique adaptée à la situation du malade : chirurgie ou thérapie médicamenteuse…


RECHERCHE D'EXPRESSION DE LA PROTEINE « KIT »

Dans le cas des GIST, cette recherche est systématique et indispensable . Son objectif est d’identifier la présence de la protéine « KIT » à la surface des cellules tumorales afin d'établir le diagnostic de GIST. Elle est peut être réalisée par la majorité, sinon par tous les laboratoires d’anatomie pathologiques et se déroule en deux temps :

1. Observation des cellules tumorales au microscope (Analyse histologique)

Il existe trois catégories de cellules GIST :

Cellules fusiformes (Fuselées) : les plus répandues.

Cellules épithélioïdes (Rondes)

Cellules mixtes : combinaison fusiformes et épithélioïdes

2. Application d’anti-corps sur des échantillons de tissus tumoraux (Analyse immunohistochimique)

Deux réactions peuvent être observées :

• Dans 95% des cas, les anti-corps se fixent sur leur cible

Les tissus tumoraux se colorent en brun. La protéine "KIT" est exprimée.

On dit alors que le patient est « KIT positif ». Le diagnostic de GIST est confirmé.

• Dans 5% des cas, les anti-corps ne se fixent pas

L'absence d'expression de la protéine «KIT» entraîne obligatoirement la recherche d’éventuelles mutations des gènes « KIT » ou « PDGFRa » pour confirmer ou non le diagnostic de GIST.


RECHERCHE DES MUTATIONS DU GENE « KIT »

La recherche de mutations du « KIT » fait appel à des techniques très pointues, relevant de la biologie moléculaire, qui ne peuvent être pratiquées, à l’heure actuelle, que dans un très petit nombre de laboratoires spécialisés. La méthode consiste à prélever des échantillons d’ADN à partir des tissus tumoraux puis de les analyser afin de décrypter les informations génétiques de la cellule et d’identifier la mutation (l'exon) se trouvant à l’origine de ses dysfonctionnements…

En France, peu de malades connaissent la nature de leur mutation car cette recherche n'est effectuée de façon systématique que pour les patients déclarés « KIT négatif » ou réalisée dans le cadre de protocoles thérapeutiques particuliers. Nous espérons cependant qu'elle se généralise à l'ensemble des patients dans le futur car de nombreuses études tendent à démontrer que le statut mutationnel du gène « KIT » pourrait avoir une incidence tant sur l'évaluation du pronostic vital que sur le choix du traitement...

Remerciements : Pr. J-F. EMILE, Pr. J-M. COINDRE, Dr. A. LE CESNE

Dernière mise à jour : le 15 janvier 2007